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Research Area 1: Biotechnology based on protein engineering

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Contents

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  1. 단백질의 수용성, 열안정성 개량 기술

  2. 바이러스의 멤브레인에 구멍을 뚫는 나노퍼포레이터

  3. Endocytosis하는 대장균 및 이를 이용한 생물전환 기술 

  4. SNARE가 일으키는 매우 빠른 막융합

  5. 천연물을 이용한 보톡스 대체 기술 개발

  6. 재조합 미생물을 이용한 유용 물질의 생산

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단백질의 수용성, 열안정성 개량 기술

■ 효소의 수용성, 열안정성, 단백질 분해 효소 안정성 및 수용체 친화도 개선을 위한 초고속 탐색 기술을 개발하고 있습니다. 형광의 변화를 통하여 효소의 종류와 상관없이 모든 종류의 단백질의 수용성 (또는 상기의 성질) 변화를 측정할 수 있는 방법을 개발하고 있습니다. 이러한 기술을 이용하여 모유 올리고당인 fucosyllactose 생산 효소의 성능을 개선하는 연구 또한 수행하고 있습니다.

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  그림 4. 세포 내 단백질의 ligand 결합 또는 membrane protein의 안정성을 FACS로 선별하는 HTSS법. A. ligand가 목적 단백질에 부착되어 thermostability가 높아지면 열처리에 의해 침전이 덜 일어난다. 이 때 수용성 단백질을 His6 특이적 형광염료(Ni-NTA-Ac) 등을 이용하여 검출하면 FACS를 이용한 HTSS 구현이 가능하다. B. endosome display를 이용한 membrane protein의 안정화 HTSS법.

 

수용성 단백질의 solubility, thermostability, ligand (또는 substrate) affinity 증대를 형광을 이용하여 단일세포 수준에서 측정하는 기술의 개발 및 이를 이용한 단일세포 선별법은 많은 양의 단백질을 선별하기 위해 단백질의 thermostability와 substrate specificity를 측정하는 기술로써 세포 내에서 형광을 이용하여 단일세포를 관찰하는 방법에 대해 연구하고 있습니다. 세포 내에서의 형광은 flow cytometry를 이용하여 한 번에 수십만~수백만 개의 mutant들을 테스트 할 수 있으며, 96-well micro plate를 이용하여 수천 개의 변이체 단백질들을 검증하여 후보 단백질 DNA를 얻어 낼 수 있습니다. 이는 세포 투과가 가능하며 ligand와 결합하는 단백질과 특이적으로 결합하는 표식과 형광을 내는 fluorescence dye를 합성하여 진행 하고 있습니다. 또한 이를 membrane protein의 endosome display에 응용한다면 세포 내에서 안정적으로 발현되는 membrane protein의 variation을 찾을 수 있고, 타겟 membrane protein이 endosome에 display 되어 있을 때, 이와 결합하는 파트너 단백질의 variation library를 FACS을 통하여 탐색함으로써 개선된 결합 파트너 단백질을 얻어 내는 방법을 통해 막 단백질의 protein-protein interaction 분자 진화 도구로 이용할 수 있게 하여 막 단백질의 안정화 HTSS(high throughput screening or selection) 및 target membrane protein과binding affinity이 개선된 파트너 단백질의 분자 진화 형광 탐색법으로 사용할 것입니다.

 

 

바이러스의 멤브레인에 구멍을 뚫는 나노퍼포레이터

■ 바이러스의 envelope membrane에 구멍을 뚫어 바이러스를 물리적으로 사멸하는 항바이러스제를 개발하고 있습니다.

인플루엔자 바이러스는 질병과 사망을 일으키는 주요 원인 바이러스로, 여전히 인류가 정복하지 못한 질병 중 하나입니다. 특히나 매년 나타나는 변종으로 인해 타미플루를 포함한 현재 시판된 항인플루엔자제의 경우, 그 사용에 있어 많은 제약이 따릅니다. 저희 연구실은 바이러스의 막에 구멍을 뚫어 물리적으로 사멸시키는 항바이러스제를 연구 및 개발하고 있습니다. 직경이 약 15 nm 크기로 인지질로 이루어진 이 나노 구조체는 낮은 pH 환경에서 바이러스의 막과의 융합이 가능한 구조를 지닙니다. 뿐만 아니라 원하는 수용체로 호환이 가능하다는 특징으로 인해 변종을 포함한 여러 인플루엔자 바이러스에 적용 가능한 나노 구조체 개발을 목표로 하고 있습니다.

Endocytosis하는 대장균 및 이를 이용한 생물전환 기술 

■ 대장균이 endocytosis 할 수 있도록 engineering 함으로써 막단백질의 대량 생산, 막단백질의 engineering 기술의 개발, 지방산의 생물 전환 등에 획기적인 전환점을 만들고 있습니다. 

  Caveolae 는 척추동물 내에서 막 굴곡 및 세포 내 소포를 만드는 구조 중 하나입니다. 최근 대장균 내에서 Caveolae 구조를 모사할 수 있다는 연구가 보고 되었습니다. 본 실험실에서는 이 Caveolae 형성 대장균을 여러 분야에 활용하고자 합니다. 첫 번째로, 불용성 막단백질을 Caveolae 에 함께 발현시킴으로써, 막단백질의 연구에 응용하고자 합니다. 기존의 방법을 이용하여 막단백질을 연구하려면, 막단백질의 발현 및 정제, 그리고 인공의 막에 삽입 등 여러 가지 과정들이 필요합니다. 여러 과정 중에서 막단백질은 종종 Inclusion body 등을 형성하여, 정제 효율이 떨어지거나, 활성을 잃기도 합니다. 반면에 Caveolae 에 막 단백질을 삽입하게 되면, Caveolae 에 막 단백질이 Display 된 구조가 만들어지게 되어, Inclusion body의 형성을 막아주고, Caveolae 위에서 막단백질 본래의 활성을 유지하게 됩니다. 두 번째로, 대장균 cytosol 내부에 지질친화적 물질을 수송할 때 Caveolae를 이용하고자 합니다. 대장균을 이용한 지질친화적인 지방산의 전세포 반응 등을 진행하기 위해선, 지방산을 대장균의 cytosol로 수송해야 합니다. 이 때, 지방산은 대장균의 외막 내막을 통과해야 하는데, Caveolae 를 만들어 세포 내 함입이 일어나는 대장균은 지방산의 수송이 향상됨을 확인하였습니다.

 

 

SNARE가 일으키는 매우 빠른 막융합

■ SNARE 단백질이 어떻게 칼슘에 의해서 엄청나게 빠른 속도로 membrane fusion을 일으킬 수 있는지에 대한 의문에 대해 공부하고 있습니다. 이러한 호기심을 풀어가는 과정에서 식물성의 저분자 화합물을 이용하여 보톡스(주름 제거 등에 널리 이용되는 신경독)을 대체하는 기술을 개발하고, 현재 이의 산업과 연구를 수행하고 있습니다.

 

보툴리눔 신경독(일명, 보톡스)은 SNARE라 불리는 막융합 단백질을 절단하여 신경 전달 과정을 조절함으로써 주름 제거 등 다양한 효능을 보이는 의약품입니다. 본 연구실은 미리세틴이라고 하는 천연 저분자 플라보노이드는 SNARE 단백질의 복합체 형성 과정에 관여하여 보톡스와 유사한 효능을 나타낸다는 것을 밝힌 적이 있어서 이를 저분자 식물성 보톡스라 이름 붙인 적이 있습니다.

최근에는 이를 이용하여 엄청나게 빠른 신경전달의 조절 기전을 밝힐 수 있었습니다. 연구의 결과는 Journal of American Chemical Society (Impact factor, 12.113) 2016년 3월호에 발표되었습니다. 아래에 그 내용을 간략히 정리하였습니다.

1) 미리세틴은 신경소낭과 신경세포막을 반융합 상태에서 정지시킨다.

 

-   스네어 단백질은 아미노말단에서 카르복실말단까지 지퍼가 채워지듯이 헬릭스 다발을 만드는데, 이때 미리세틴이 스네어 단백질의 지퍼 채우는 과정의 중간에 끼어들어서 지퍼가 더 이상 채워지지 않게 만듬.

-   결과적으로 막융합이 반만 일어난 반융합 상태에서 정지됨. 이는 신경전달이 차단됨을 의미함.

-   보톡스는 이 스네어 단백질을 절단하는 단백질 분해 효소임에 반해 미리세틴은 스네어 단백질의 지퍼링을 저해한다는 측면에서 차이가 있음.

 

2) 반융합 상태에서 정지된 스네어 지퍼는 미리세틴을 빼내면 막융합 반응을 재개할 수 있다.

-    락케이즈라고 하는 효소로 스네어 지퍼에 끼어 있는 미리세틴을 빼내면, 스네어는 지퍼를 끝까지 채울 수 있고, 반융합 상태에 머물러 있던 막융합도 완성될 수 있다.

-    시냅토태그민이라고 하는 칼슘 센서 단백질이 있으면 칼슘 유입과 거의 동시에 최종의 막융합을 일으킨다.

 

3) 신경소낭이 반유합 상태에 있을 때 매우 빠르고 잘 동기화된 신경전달이 가능하다.

 

-    반융합이 이루어지지 않은 상태에서 칼슘이 유입되면 수초에 걸쳐서 천천히 막융합이 일어난다.

-    반융합 상태에서 칼슘이 유입되면 거의 모든 신경소낭의 막융합 반응이 동시에 수 밀리초 이내에 일어난다. 이는 신경 전달이 매우 빠르게 일어나기 위해서 반융합 상태에서 일시적으로 막융합을 정지시키는 것이 매우 중요함을 의미한다.

천연물을 이용한 보톡스 대체 기술 개발

빠른 신경전달 과정에 관한 수 십년 간의 미스터리를 해결하였을 뿐만 아니라 약물을 이용하여 신경전달 과정을 조절하는 것이 가능함을 보였습니다. 저분자 천연물을 이용하여 보톡스를 대체할 수 있는 기술에 대한 과학적 근거를 마련하였다고 생각합니다. 보톡스는 매우 치명적인 신경독이어서 전문의의 시술을 통해서만 사용 가능한데, 저분자 천연물 보톡스는 화장품 등 다양한 형태로 개발이 가능합니다. 보톡스는 주름 제거 뿐만 아니라 다한증, 요실금 등 매우 다양한 적응증에 사용되는 등 광범위한 치료 효능을 가지는데 (세계 시장 규모 4조원), 저분자 천연물 보톡스는 기존의 보톡스를 일정 부분 대체할 수 있을 뿐만 아니라 보톡스가 적용될 수 없는 다양한 상품 및 치료제의 개발에 응용될 수 있습니다.

그러나 이런 천연 유래의 저분자 물질들은 색이 강하고 외부 자극에 불안정하며 용해도가 낮아 화장품 및 의야 소재로 사용이 어렵습니다. 저희 연구실에서는 이러한 단점을 극복하기 위하여 화학적/생화학적 반응을 통해 천연 저분자 물질의 안정성 및 세포 투과성을 향상 시키는 연구 또한 수행하고 있습니다. 또한, 저분자 보톡스 효능을 내는 천연물을 추가적으로 탐색하고 있습니다.

 

관련 논문

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-       Paul Heo, Joon-Bum Park, Yeon-Kyun Shin and Dae-Hyuk Kweon. Visualization of SNARE-mediated hemifusion between giant unilamellar vesicles arrested by myricetin. Frontiers in Molecular Neuroscience, 2017, 10, Article 92, 1-10.

-       Dae-Hyuk Kweon, Byoungjae Kong and Yeon-Kyun Shin. Hemifusion in synaptic vesicle cycle, Frontiers in Molecular Neuroscience, 2017, 10, Article 65, 1-8.

-       Tae-Sun Lee, Joo-Young Lee, Jae Won Kyung, Yoosoo Yang, Seung Ju Park, Seulgi Lee, Igor Pavlovic, Byoungjae Kong, Yong Seok Jho, Henning J Jessen, Dae-Hyuk Kweon, Yeon-Kyun Shin, Sung Hyun Kim, Tae-Young Yoon, Seyun Kim. Inositol Pyrophosphates Inhibit Synaptotagmin-Dependent Exocytosis, Proceedings of the National of Academy of Sciences of the USA, 2016, 113(29) 8314-8319.

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-       Kweon, D.-H., Chen, Y., Zhang, F., Poirier M., Kim, C. S., and Shin, Y.K. (2002) Probing domain swapping for the neuronal SNARE complex with electron paramagnetic resonance. Biochemistry 41, 5449-5452.

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재조합 미생물을 이용한 유용 물질의 생산

■ 재조합 미생물을 이용한 외래 단백질 및 유용물질의 생산

재조합 미생물(대장균 및 효모 등)를 이용하여 유용한 외래 단백질을 대량 생산하는 연구, 항생제 내성을 극복하는 방법에 관한 연구, 효소에서의 젖산 생산에 관한 연구, 효모 및 미생물의 유전공학적 기술 개발에 관한 연구 등을 수행하고 있습니다.

-       Jae Won Lee, Jung Hoon In, Jun-Bum Park, Jonghyeok Shin, Jin Hwan Park, Bong Hyun Sung, Jung-Hoon Sohn, Jin-Ho Seo, Jin-Byoung Park, Soo Rin Kim, Dae-Hyuk Kweon. Co-expression of two heterologous lactate dehydrogenases genes in Kluyveromyces marxianus for L-lactic acid production, Journal of Biotechnology, 2017, 241, 81-86.

-       Jun-Seob Kim, Da-Hyeong Cho, Paul Heo, Suk-Chae Jung, Myungseo Park, Eun Joong Oh, Jaeyun Sung, Pan-Jun Kim, Sukchan Lee, Dae-Hee Lee, Sarah Lee, Choong Hwan Lee, Dongwoo Shin, Yong-Su Jin, and Dae-Hyuk Kweon (2016) Fumarate-mediated persistence of Escherichia coli against antibiotics. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 60(4) 2232-2240.

-       Jun-Seob Kim, Da-Hyeong Cho, Myeongseo Park, Woo-Jae Chung, Dongwoo Shin, Kwan Soo Ko, and Dae-Hyuk Kweon (2016) CRISPR/Cas9-mediated re-sensitization of antibiotic-resistant Escherichia coli harboring extended spectrum b-lactamases. Journal of Microbiology and Biotechnology, 26(2) 394-401.

-       Hyewoo Ppyun, Seung Hyun Kim, Man Hui Youn, Sung Suk Cho, Kyung Min Kwon, Dae-Hyuk Kweon, Suk-Tae Kwon (2015) Improved PCR performance and fidelity of double mutant Neq A523R/N540R DNA polymerase. Enzyme and Microbial Technology 82, 197-204.

-       Jonghyeok Shin, Younghun Jung, Da-Hyoung Cho, Myeongseo Park, Kyungeun Lee, YoosooYang, Cherlhyun Jeong, Bong Hyun Sung, Jung-Hoon Sohn, Jin-Byoung Park, Dae-Hyuk Kweon (2015) Display of membrane proteins on the heterologous caveolae carved by caveolin-1 in the Escherichia coli cytoplasm, Enzyme and Microbial Technology, 79-80, 55-62.

-       Ji-Chun Lee, Byoung-Jae Kong, Jae Yoon Shin, Jonghyeok Shin, Jung-Su Oh, Jae Youl Cho, Keejung Yoon, Sung-Gun Kim, Young-Ha Song, Chol-Su Shin, Heekyung An, Woo-Jong Lee and Dae-Hyuk Kweon (2015) A pH-Responsive High Density Lipoprotein-Like Nanoparticle of Epothilone B, Biotechnology Bioprocess Engineering, 20(2) 249-258.

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